Μελέτη του Πανεπιστημίου Κύπρου με την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ αποκαλύπτει νέες στρατηγικές βελτίωσης της θεραπείας με CAR-T κύτταρα σε καρκινικούς όγκους

• Andreas G. Hadjigeorgiou, Lance L. Munn, Triantafyllos Stylianopoulos, Rakesh K. Jain

   

  Η Πρόκληση: Πώς τα CAR-T κύτταρα αντιμετωπίζουν τους συμπαγείς όγκους

  Μια πρωτοποριακή έρευνα του Πανεπιστημίου Κύπρου, σε συνεργασία με το Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, δημοσιεύτηκε στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

  Η μελέτη με τίτλο: «Physiologically-based pharmacokinetic model for CAR-T cell delivery and efficacy in solid tumors», διεκπεραιώθηκε με επικεφαλής τους Δρ. Rakesh K. Jain (Γενικό Νοσοκομείο Μασαχουσέτης/Ιατρική Σχολή Χάρβαρντ) και Δρ. Τριαντάφυλλο Στυλιανόπουλο (Πανεπιστήμιο Κύπρου), πρώτο συγγραφέα τον Δρ. Ανδρέα Χατζηγεωργίου (Πανεπιστήμιο Κύπρου) και τη συμμετοχή του Δρ. Lance L. Munn (Γενικό Νοσοκομείο Μασαχουσέτης/Ιατρική Σχολή Χάρβαρντ). Σε αυτή τη μελέτη διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας κυττάρων CAR-T σε συμπαγείς καρκινικούς όγκους, όπως το γλοιοβλάστωμα, και πως μπορεί να βελτιωθεί μέσω ομαλοποίησης των αγγείων και του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.

  Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα είναι μια καινοτόμος μορφή ανοσοθεραπείας, όπου τα ίδια τα Τ- λεμφοκύτταρα του ασθενούς τροποποιούνται στο εργαστήριο ώστε να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Η μέθοδος αυτή έχει φέρει επανάσταση στην αντιμετώπιση αιματολογικών καρκίνων, ωστόσο η χρήση της σε συμπαγείς όγκους παραμένει περιορισμένη λόγω ανωμαλιών που εμφανίζονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Ανωμαλίες στην δομή των καρκινικών αγγείων, καθώς και η αυξημένη περιεκτικότητα του όγκου σε κολλαγόνο και υαλουρονικό οξύ, περιορίζουν τη διείσδυση και την αποτελεσματικότητα τόσο των ανοσοκυττάρων όσο και των CAR-T κυττάρων. Η μελέτη διερευνά εάν τα εμπόδια αυτά μπορούν να ξεπεραστούν μέσω παρεμβάσεων όπως η αγγειακή ομαλοποίηση με μονοκλωνικά αντισώματα (αντι-VEGF) ή η μείωση των επιπέδων κολαγόνου και υαλουρονικού (υπόστρωμα ή στρώμα του καρκινικού όγκου). Στόχος είναι να διαπιστωθεί αν τέτοιες προσεγγίσεις μπορούν να ενισχύσουν τη διείσδυση, την ενεργοποίηση και τη διατήρηση της δράσης των CAR-T κυττάρων στον όγκο.

  Η Μεθοδολογία: Υπολογιστικό μοντέλο για την προσομοίωση της δράσης των CAR-T

  Για να απαντηθούν τα παραπάνω ερωτήματα, αναπτύχθηκε ένα υπολογιστικό μοντέλο που προσομοιώνει τη συμπεριφορά των CAR-T κυττάρων μέσα στο σώμα, τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος και την επίδραση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Η μελέτη βασίστηκε σε ήδη δημοσιευμένα προκλινικά δεδομένα από μελέτες σε γλοιοβλάστωμα και άλλους συμπαγείς όγκους. Τα δεδομένα αυτά χρησιμοποιήθηκαν για την επαλήθευση του μοντέλου και ακολούθως χρησιμοποιώντας το μοντέλο διερευνήθηκαν πιθανά θεραπευτικά σενάρια και πως αυτά μπορούν να φέρουν βέλτιστα αποτελέσματα.

   

  Η Καινοτομία: Ένα ενιαίο πλαίσιο για τη μοντελοποίηση του ανοσοποιητικού, της ανοσοθεραπείας και της ομαλοποίησης του όγκου

  Η καινοτόμα προσέγγιση αυτής της μελέτης έγκειται στη μοντελοποίηση της μεταφοράς των CAR-T κυττάρων, του ανοσοποιητικού συστήματος, και τις στρατηγικές ομαλοποίησης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου σε μια ενιαία πλατφόρμα. Σε αντίθεση με συμβατικά μοντέλα που επικεντρώνονται αποκλειστικά στα CAR-T κύτταρα, το νέο υπολογιστικό πλαίσιο επιτρέπει τη διερεύνηση θεραπευτικών σεναρίων που περιλαμβάνουν διαφορετικούς τρόπους χορήγησης, χρόνους χορήγησης και δόσεις CAR-T κυττάρων, συνδυασμούς με μεθόδους ομαλοποίησης των αγγείων και της δομής του όγκου καθώς και πως αυτά αλληλοεπιδρούν και επηρεάζουν το ανοσοποιητικό. Το μοντέλο αυτό αποτελεί ένα εργαλείο πρόβλεψης και σχεδιασμού μελλοντικών πειραματικών μελετών σε ζώα και στη συνέχεια, κλινικών εφαρμογών σε ανθρώπους.

  Τα Ευρήματα και η Επόμενη Μέρα: Προς ασφαλέστερες και εξατομικευμένες θεραπείες

  Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η βελτίωση της αγγειακής δομής του όγκου μπορεί να αυξήσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των CAR-T κυττάρων, μειώνοντας τον όγκο έως και κατά 50% και επιτρέποντας τη μείωση της απαιτούμενης δόσης σχεδόν κατά πέντε φορές. Η έρευνα εντόπισε επίσης βέλτιστους χρόνους και τρόπους χορήγησης που ενισχύουν τη δράση των κυττάρων, ενώ οι συνδυαστικές θεραπείες που στοχεύουν τόσο τα αγγεία όσο και το στρώμα του όγκου δείχνουν ακόμη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα.

  Αυτή η μελέτη έχει σημαντικές κλινικές προεκτάσεις για τη βελτίωση της θεραπείας με CAR-T κύτταρα σε συμπαγείς όγκους, όπου μέχρι σήμερα τα αποτελέσματα είναι περιορισμένα. Η δυνατότητα μείωσης της απαιτούμενης δόσης κατά πέντε φορές μπορεί να οδηγήσει σε ασφαλέστερες, οικονομικότερες και πιο προσιτές θεραπείες. Παράλληλα, ο εντοπισμός του βέλτιστου χρόνου και τρόπου χορήγησης ανοίγει τον δρόμο για πιο στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπείες. Σε δύσκολες περιπτώσεις, όπως το γλοιοβλάστωμα ή καρκίνους στο πάγκρεας, οι συνδυαστικές στρατηγικές ομαλοποίησης των αγγείων και του στρώματος μπορούν να προσφέρουν νέες δυνατότητες για αποτελεσματικότερη αντιμετώπισή τους.

  Η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει επόμενα βήματα για πειραματική επιβεβαίωση και κλινική εφαρμογή των ευρημάτων, καθώς και την ανάπτυξη ενός υπολογιστικού εργαλείου που θα ενσωματώνει δεδομένα ασθενών και θα βοηθά τους γιατρούς να σχεδιάζουν πιο στοχευμένες θεραπείες.

  Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή αναδεικνύει τη δύναμη της υπολογιστικής και μαθηματικής μοντελοποίησης ως εργαλείο για την κατανόηση και εξατομίκευση της θεραπείας του καρκίνου, ανοίγοντας νέους ορίζοντες για πιο ασφαλείς, και αποτελεσματικές θεραπείες σε συμπαγείς όγκους.

  Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να βρείτε την δημοσίευση και το Εργαστήριο Βιοφυσικής του Καρκίνου στους παρακάτω συνδέσμους:

  https://doi.org/10.1073/pnas.2522634122

  https://www.ucy.ac.cy/cancer-biophysics/the-lab/